NASH 治療領域再起波瀾。

近日，Madrigal(MDGL.US)公司宣布甲狀腺激素受體β(THR-β)選擇性激動劑 Resmetirom 治療NASH III 期臨床達到主要終點和關鍵次要終點成為NASH領域首個成功的III期臨床，并且公司計劃在2023年下半年向FDA提交NDA申請，尋求Resmetirom的加速批準。

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除此之外，9月份美國 biotech公司Akero Therapeutics 宣布其自主研發的 NASH 創新療法 Efruxifermin在II b期臨床研究中取得突破。正大天晴與Inventiva簽訂許可協議，將在中國大陸、香港、澳門、臺灣(大中華區)開發、生產并商業化潛在 Best-in-class NASH 口服治療藥物拉尼蘭諾(Lanifibranor)。

接連公布的臨床突破以及BD活動也將NASH新藥研發推向市場風口。

多靶點，百億NASH用藥花落誰家

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病NAFLD的嚴重類型，病理學特征為肝細胞脂肪變性和氣球樣變、合并小葉內炎癥和細胞外周纖維化。由于 NASH 階段慢性炎癥和肝纖維化將造成患者肝臟不可逆受損，其被認為是進展成肝硬化(cirrhosis)、肝衰竭或肝細胞癌等終末期肝病的關鍵階段。

非酒精性脂肪肝是目前最常見的肝臟疾病，研究表明，NAFLD已經影響到全球 25.2%的人口，患病人數近20億，且發病率呈快速增長趨勢，從2016年的15.5億人上升到2021年的18.1億，復合年增長率約為3.2%;預計到2030年將達到24.3億人。近年來，全球 NASH 患病人數也呈上升趨勢，從2016年的3.1億人已上升到2021年的3.6億，復合年增長率約為3.0%;全球NASH患病人數將持續增長，預計在到2030年將達到4.9億人。未來NASH 將會成為更加普遍的世界性肝病，將取代丙肝成為需要進行肝移植手術的主要疾病。

在過去十幾年中，NAFLD發病率在亞洲國家增長迅速，根據國家藥監局發布的《非酒精性脂肪性肝炎治療 藥物臨床試驗技術指導原則》，我國普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率在10年期間從 15%增加到 31%以上，在我國發達省份，成人患病率已達到29.2%。我國NAFLD發病率已超過了全球的發病率。我國非酒精性脂肪肝病患病人數同樣呈上升趨勢。從 2016 年的1.7億人上升到 2021年的接近 2.0 億，年復合增長率為 2.9%;伴隨著人口老齡化程度及肥胖、糖尿病患病率等的增加，中國非酒精性脂肪肝病患病率會以更快的速度增長，預計在2022年將突破2億，于2030年達到2.8億人。中國NASH患病人數呈上升趨勢，預計在2022年突破4000萬人，2030 年將突破5000萬人。

迄今FDA尚未批準用于治療 NASH 或 NAFLD 治療的藥物，全球僅有一款新藥Saroglitazar Magnesium在印度獲批，該藥NASH適應癥在美國尚處于II期臨床階段。由于NASH患者人數眾多，并且疾病不可逆轉理應終身服藥，因此NASH的藥物擁有十分廣闊的前景。

據弗若斯特沙利文報告，全球非酒精性脂肪肝病相關藥物的市場規模2020年約19億美元，預計將快速增長至2030年的322億美元;在我國，非酒精性脂肪肝患病率已超過全球患病率，相關藥物市場規模預計將從2020年的7億元增長至2030年355億元人民幣，2020-2025 和2025-2030年間的復合年增長率分別為37%和61.4%。

根據多年的臨床研究結果顯示，NASH是多種風險因素、多種細胞類型和多種組織器官平行相互作用的結果。基于這些理論，當前 NASH藥物研發主要包括代謝調控、抗炎和抗纖維化這三類。目前全球針對脂肪肝炎的藥物試驗已有800多項，從靶點來看，較為熱門的靶點包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等。

布局THR-β、FASN及FXR多靶點，歌禮制藥有望拔得國內NASH產品的頭籌

百億藍海市場，引得國內藥企紛紛布局。據Insight 數據庫統計，國內處于臨床階段的NASH 藥物共32款，其中25款為國內藥企負責開發，研究靶點琳瑯滿目，FXR激動劑扎堆明顯。

國內諸多藥企選擇FXR靶點或源于其本身是一種肝臟、腸、腎和脂肪組織中發現的核受體，參與膽汁酸(bile acid)代謝、炎癥、纖維化、糖脂代謝等消化和吸收過程，因此FXR激動劑被廣泛研究用于治療肝臟代謝疾病。

Intercept公司的奧貝膽酸(Obeticholic acid，OCA)是天然FXR 配體鵝去氧膽酸(CDCA)的半合成衍生物，可通過激活FXR 抑制膽汁酸合成用于NASH 治療。OCA曾獲批用于原發性膽汁性肝硬化(PBC)治療，在NASH治療領域一路領先，2015年被FDA授予NASH 治療突破性藥物資格，也是全球首個在關鍵III期研究中取得成功的NASH新藥，但上市之路前途未卜。

由此可見，盡管NASH 在研新藥眾多，且多針對不同機制的靶點發揮作用，但是新藥II期和III期臨床失敗比例較高。2020年，曾經被認為是最有希望成為第一個NASH新藥的FXR激動劑奧貝膽酸上市申請被FDA拒絕，推測原因為相對安慰劑療效不夠顯著且副作用明顯。吉利德、諾華、Genfit和Albireo等公司也紛紛在NASH研究中遭遇挫折。

而此次Madrigal三期臨床試驗的成功，也讓THR-β激動劑Resmetirom這一靶點充滿希望。目前國內布局THR-β激動劑這一靶點，且進入臨床階段的只有歌禮制藥-B(01672)，其ASC41目前進度全球排名第三，目前正在進行II期患者入組。

ASC41是一種小分子肝臟靶向性前體藥物，主要通過CYP3A4代謝形成活性代謝物ASC41-A，ASC41-A是一種選擇性THRβ激動劑。ASC41用于經肝穿活檢確診的NASH患者的II期ASC41臨床試驗已獲得中國多個機構審查委員會(IRB)批準。II 期試驗采用肝活檢作為評價指標，計劃在2023年下半年完成 180 名患者入組，入組標準臨床方案設計及指標均與Madrigal成功的III期臨床抑制，且給藥劑量顯著低于Resmetirom(高劑量組4 mg每日一次vs 100 mg每日一次)。

除了THR-β外，作為國內NASH龍頭，歌禮制藥還布局了針對脂肪酸合成酶(FASN)及法尼醇X受體(FXR)的單藥及固定劑量復方制劑。

ASC40(Denifanstat)為公司從Sagimet買入的FASN激動劑大中華區權益，在今年8月份完成II b期臨床(FASCINATE-2)180個病人入組，Sagimet 在11月公布了良好的中期數據，公司計劃在2023年第四季度讀出完整的活檢數據。口服小分子ASC42靶向FXR，被美國FDA納入快速通道，目前已經完成I期臨床。THR-β/FXR雙靶點復方制劑在美國完成I期臨床，藥代動力學和安全性與單藥相當。

三款單藥分別針對三個不同但互補的靶點，且存在協同作用，公司正在與中美監管機構探討固定劑量復方療法的II期臨床策略。由此來看，最終不管哪個靶點優先跑出來，全面布局的歌禮制藥將從中受益。不僅如此，此次Madrigal臨床試驗的成功給了THR-β激動劑Resmetirom極大的希望，歌禮制藥作為國內唯一一家進入臨床試驗階段的企業，有望拔得國內治療NASH產品的頭籌。

關鍵詞 拔得頭籌